1. 單細胞多組學分析深入剖析胰腺癌的腫瘤微環境

      【字體: 時間:2022年08月25日 來源:生物通

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        通過結合批量細胞和單細胞多組學分析,圣路易斯華盛頓大學的研究人員梳理出胰腺腫瘤微環境的更多細節,有望為改善疾病治療提供線索。

        

      胰腺導管腺癌(PDAC)是最為兇險的癌癥之一。因發現較晚、早期轉移和治療耐藥,胰腺導管腺癌的五年存活率僅為11%。一線治療方案是在手術后進行放療或化療,而免疫治療的選擇非常有限。

      近日,美國圣路易斯華盛頓大學等機構的研究人員采用包括空間轉錄組學在內的多組學方法,分析了多個胰腺導管腺癌樣本。他們發現了腫瘤內的異質性,鑒定出多個腫瘤細胞亞群,包括過渡性ADM和PanIN細胞群。

      他們在《Nature Genetics》雜志上發表了這一成果,表明某些細胞亞群的存在意味著有望打破免疫抑制性的腫瘤微環境!拔覀兊墓ぷ鳛殍b定與臨床相關的新靶點提供了一種資源,”作者在文中寫道。

      在分析過程中,研究人員從21例患者身上采集了73個PDAC樣本和相鄰的正常組織樣本。這些患者中有7例從未接受過治療,但其他患者接受了標準治療,比如FOLFIRINOX新輔助治療或吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇新輔助治療。

      所有73個樣本都進行了單細胞RNA測序,其中64個樣本還進行了全外顯子組測序,65個樣本進行了批量細胞RNA測序。同時,他們還對部分樣本開展了單細胞核RNA測序和空間轉錄組分析,并對約30個樣本進行了蛋白質組學分析。

      利用基因表達譜,研究人員對樣本進行聚類,并利用標志物的基因表達來鑒定細胞亞群。根據通路富集分析,他們進一步發現了具有特定功能的細胞簇。例如,一些亞群表達增殖特征,而其他亞群則以KRAS信號傳導或上皮間質轉化(EMT)為特征。

      他們特別關注表達腺泡標志物的細胞,因為一種理論認為胰腺導管腺癌來源于腺泡細胞,這些細胞經歷了腺泡-導管化生(ADM)。他們發現,ADM細胞群同時表達癌基因和抑癌基因,這表明它代表了一種過渡或動態狀態。此外,KRAS驅動突變的發展似乎將ADM細胞推向胰腺導管腺癌。

      同時,研究團隊還分析了腫瘤樣本內的癌癥相關成纖維細胞(CAF),因為CAF的具體作用尚不清楚,它們同時具有驅動癌癥和抑制癌癥的活性。研究人員在樣本中鑒定出iCAF、myCAF和apCAF,并指出不同的標志物和通路在不同亞型中差異表達。

      例如,他們發現,在接受過治療的患者樣本中,與炎癥相關的iCAF含量較高,而在接受吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇治療的患者樣本中,iCAF中的金屬硫蛋白基因上調,這與化療耐藥性有關。

      此外,研究人員還分析了免疫檢查點阻斷療法為何不適用于胰腺導管腺癌。通過檢查免疫抑制性的腫瘤微環境,他們發現NK細胞、CD4+和CD8+ T細胞以及Treg細胞都高度表達衰竭標志物。他們還發現NECTIN受體在所有腫瘤細胞中高表達,而TIGIT在調節性T細胞和耗竭T細胞中高表達,表明靶向NECTIN-TIGIT軸可增強抗腫瘤的T細胞活性。

      “我們的研究深入了解了胰腺導管腺癌腫瘤內的復雜亞結構,這也許有助于改善患者的治療,”作者寫道。他們認為,未來通過臨床試驗、采用統一治療方案的標本和全面的臨床應答數據將鑒定出與治療相關的耐藥特征。

      原文檢索

      Cui Zhou, D., Jayasinghe, R.G., Chen, S. et al. Spatially restricted drivers and transitional cell populations cooperate with the microenvironment in untreated and chemo-resistant pancreatic cancer. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01157-1

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