侵襲性腫瘤中的癌細胞侵入周圍組織，企圖在其他器官中形成新的腫瘤。在這一過程中，癌細胞必須在缺氧或營養缺乏等不利條件下生存。為了克服這些壓力因素，癌細胞相應地調整它們的能量生產。直到現在，人們對這種靈活性的分子機制還知之甚少�！叭欢�，我們懷疑這種代謝可塑性一定是癌細胞成功擴散的關鍵，”德國癌癥研究中心的細胞生物學家Michaela Frye說。

線粒體是微小的膜狀結構，是我們體內每個細胞的動力源。它們利用線粒體膜中所謂的呼吸鏈來產生能量。因為線粒體含有自己的遺傳物質，它們自己產生呼吸鏈的關鍵成分。

呼吸鏈組件的產生受到線粒體中特定機制的嚴格控制，這與癌細胞轉移擴散有關，Michael Frye和她的團隊現在發現并發表在《自然》(Nature)雜志上。tRNA分子是這一機制的一部分，負責在蛋白質組裝過程中提供獨立的氨基酸構建模塊。研究小組發現，線粒體tRNAs上的分子修飾沉積是支持轉移過程中蛋白質產生的控制機制。

RNA修飾調節線粒體功能并驅動轉移

癌細胞的侵襲是一個非常消耗能量的過程。海德堡的研究小組發現，在線粒體tRNA中發現了一種特殊的化學修飾，被稱為“m5C”(5-甲基胞嘧啶)，是轉移發展所必需的。m5C的修飾加快了線粒體中的蛋白質合成。這提高了呼吸鏈組件的生產。因此，細胞增加了它的能量池，以滿足需要的細胞過程，如癌細胞從腫瘤擴散。

另一方面，缺乏m5C的癌細胞通過一種相對低效的糖酵解機制獲得能量，轉移擴散的能力有限。研究人員通過在小鼠體內生長的人類腫瘤證明了這一點。然而，原發性腫瘤中的細胞活力或生長不受m5C丟失的影響。

RNA修飾酶作為轉移性腫瘤的生物標記物

一種特殊的酶，甲基轉移酶NSUN3，負責m5C RNA的修飾。當科學家關閉NSUN3時，線粒體tRNA的修飾減少，癌細胞的侵襲性擴散減少。

NSUN3能作為轉移性癌癥的生物標志物嗎?基因表達特征表明細胞內高NSUN3水平和升高的m5C水平確實可以預測頭頸癌患者的淋巴結轉移和更嚴重的疾病進展。

抗生素被用來阻斷線粒體蛋白合成，減緩轉移

某些抗生素抑制線粒體蛋白質合成，但不影響細胞血漿中的“一般”蛋白質合成。因此，研究人員認為這些制劑對癌細胞的影響與NSUN3的丟失類似。事實上，使用氯霉素或強力霉素等抗生素的治療減少了癌細胞的侵襲性擴散。在小鼠模型中，抗生素也能減少淋巴結轉移的數量。

“線粒體RNA修飾的重要性此前在某些代謝性疾病中被研究過。但我們現在首次表明，線粒體tRNA修飾和癌癥的侵襲性擴散之間存在直接聯系，”Michaela Frye說。研究人員很高興她的團隊的工作發現了新的方法來潛在地對抗晚期癌癥的擴散;她補充說:“抑制NSUN3是一種有希望的減緩轉移的方法，因為這種酶只負責促進轉移的m5C RNA標簽。然而，阻斷線粒體蛋白合成的潛在長期副作用必須首先進一步研究�！�

Sylvain Delaunay, Gloria Pascual, Bohai Feng, Kevin Klann, Mikaela Behm, Agnes Hotz-Wagenblatt, Karsten Richter, Karim Zaoui, Esther Herpel, Christian Münch, Sabine Dietmann, Jochen Hess, Salvador Aznar Benitah, Michaela Frye. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature, 2022