1. Nature:殺死癌細胞的新方法

      【字體: 時間:2022年12月16日 來源:Nature

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        在七種癌癥的基因組中發現了長而重復的序列后,斯坦福醫學院的研究人員和他們的同事開發了一種分子,可以抑制它們的產生。

        

      重復的DNA序列可能在某些類型的癌癥中發揮作用,斯坦福大學醫學研究人員和他們的同事創造了一種分子,以其為目標。

      由斯坦福大學醫學院的科學家領導的研究表明,長而重復的DNA序列可能在7種癌癥的基因調節中發揮作用,并且可能有一種方法來控制這些序列來抑制癌細胞的繁殖。

      研究人員使用一種新的算法分析了2000多個人類癌癥基因組,首先確定了這些重復序列,然后在腎癌細胞中創造了一種針對它們的分子,發現它減緩了這些細胞的生成,有時甚至殺死了這些細胞。

      盡管科學家們不確定這些重復序列在癌癥中扮演什么角色,但他們似乎找到了一種抑制更多癌細胞產生的方法,這讓他們感到鼓舞!白钜俗⒛康慕Y果是,你實際上可以針對它們并阻止細胞增殖,”遺傳學系教授兼博士Michael Snyder說。

      Snyder是這項研究的資深作者,該研究發表在12月14日的《Nature》雜志上。斯坦福癌癥研究所博士后學者Graham Erwin博士是主要作者。

      從神經退化疾病到癌癥

      這個項目不是從癌癥開始的,而是從一種罕見的、無法治愈的神經退行性疾病——弗里德里希共濟失調開始的。五年前,當時還是威斯康辛大學麥迪遜分校研究生的Erwin正在探索弗里德里希共濟失調的基因基礎,希望能填補治療空白。

      Erwin知道,被稱為重復擴增的DNA突變會導致弗里德里奇共濟失調,以及其他幾十種嚴重的疾病,其中許多是神經系統疾病。重復擴張是在基因組中錯誤地重復自己數十到數千次的DNA延伸。

      Erwin開發了一種叫做Syn-TEF1的分子,它專注于導致弗里德賴希共濟失調的重復擴張。這些擴增破壞了FXN基因,并阻止RNA聚合酶(將DNA轉錄為RNA的分子(蛋白質的分子配方)正確轉錄該基因,從而使細胞能夠產生相應的蛋白質,frataxin。在健康的水平下,frataxin幫助細胞的發電站線粒體產生能量,并保護細胞不受稱為自由基的活性分子的影響,自由基是有害的。如果沒有RNA指令,細胞就不能產生它們所需要的蛋白,這對需要能量的神經系統和心臟尤其有害。

      Erwin在弗里德里希共濟失調患者的細胞中測試了該分子,發現Syn-TEF1成功地靶向了重復擴增,幫助RNA聚合酶通過它轉錄FXN基因,使frataxin恢復到正常水平。由于它在細胞中的成功,研究人員現在正在弗里德里希共濟失調患者身上測試Syn-TEF1的安全性和劑量。

      當Erwin來到斯坦福大學時,他想知道重復擴張在其他疾病中扮演什么角色?茖W家們還沒有發現重復擴張在非神經疾病中的作用,但Erwin并不認為這是因為這些突變不存在。他說:“我認為這只是因為我們還沒有仔細研究!

      一種新的治療途徑

      在癌癥基因組中很難找到長段重復DNA。最常用的癌癥基因組測序技術僅對DNA片段進行測序。然后用這些片段拼湊出整個基因組。但是重復擴展通常比片段長,這可能會使冗長的重復隱藏在顯而易見的地方。

      研究小組找到了繞過這一障礙的方法。Erwin說:“我們能夠使用一種工具,使我們能夠從整個基因組中發現序列的擴展!

      有了這種新工具,Erwin和他的同事們從2509名患者中提取了2622個癌癥基因組,數據來自國際癌癥基因組聯盟和癌癥基因組圖譜。

      由于對癌癥的重復擴張缺乏研究,不清楚他們會發現什么,如果有的話。但在他們檢查的29種不同癌癥中,研究小組在7種癌癥中發現了160種重復擴增。他們進一步發現,其中155種重復擴張是特定于某些癌癥亞型的——“這意味著,”Erwin說,“如果我們在前列腺癌中檢測到(某些重復擴張),我們往往不會在其他癌癥中檢測到它們!

      為了確保他們發現了既針對癌癥又比正常情況更長的重復擴張,研究人員將每個人的癌細胞基因組與非癌細胞的基因組進行了比較。在健康的基因組中發現了重復的DNA序列,但這些序列的擴張會導致疾病。

      重復擴增在前列腺癌和肝癌中最常見,研究人員在93%的前列腺癌基因組和95%的肝癌基因組中檢測到重復。這種重復也發生在卵巢癌、腎癌、一種叫做毛細胞星形細胞瘤的腦癌和一種叫做鱗狀細胞癌的肺癌中。

      然而,有可能在研究人員無法檢測到的癌癥基因組中有更多的重復擴張。隨著測序技術在分析更長的DNA片段方面的進步,Snyder預測,他們將在不同的癌癥中發現更多的重復片段!拔艺J為我們只是在冰山一角,”他說。

      一個分子在狩獵

      為了觀察他們的研究結果是否會為癌癥治療帶來新的方向,研究人員借鑒了Erwin的早期工作,創造了一種名為Syn-TEF3的分子,用于靶向腎癌細胞中的特定重復擴張,并將其與沒有靶向能力的分子進行比較。

      隨著Syn-TEF3特異性重復擴增,Syn-TEF3減緩或殺死細胞的產生。在沒有這種膨脹的細胞中,這種分子幾乎沒有作用。研究人員報告說,同樣地,不以重復膨脹為目標的分子也沒有帶來Syn-TEF3的好處。

      “從發現直接到潛在的治療途徑是相當不尋常的,”Snyder說。在人類身上測試他們的方法之前,研究人員還有很長的路要走,但Snyder和他的團隊對探索它很興奮。


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