1. 我國學者發文Nature揭示雄性生育能力的關鍵:一種不為人知的核糖體

      【字體: 時間:2022年12月16日 來源:Nature

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        一種以前不為人知的核糖體負責折疊精子蛋白質,如果由其他核糖體制備,在受精前就會腐爛。

        

      根據昨天(12月14日)發表在《自然》雜志上的一項小鼠研究,一種新發現的核糖體類型似乎在男性生殖健康中發揮著關鍵作用,它可以合成并整齊安全地折疊精子中的蛋白質,為它們的艱苦旅程做好準備。在研究人員發現的核糖體(稱為RibosomeST)缺失的情況下,男性的生育能力急劇下降,體外測試表明,這是因為核糖體以一種特殊的方式包裝蛋白質,使它們能夠持續足夠長的時間以實現受精。

      “我們需要更多這樣的基礎科學來理解精子的基本生物學,”哈佛醫學院的生殖發育生物學家Kaitlyn Webster評價,她沒有參與這項研究,并補充說,她對蛋白質折疊在確保精子在需要的時間內保持穩定方面發揮如此重要作用的發現很感興趣!斑@些知識將為研究男性不育癥、男性避孕藥和整體生殖健康提供信息!

      這項研究的共同作者、中國南京醫科大學生殖生物學家Xuejiang Guo寫道,這項研究的想法源于最近的報道,真核生物的核糖體似乎具有異質性。

      Guo和他們的同事們從一個簡單的蛋白質組學分析開始,該分析旨在檢測和量化9個小鼠組織樣本中的核糖體蛋白質異質性。研究人員報告說,他們發現某些核糖體蛋白質在睪丸中比在其他地方普遍得多,這暗示在生殖細胞中使用的核糖體在某種程度上不同于在身體其他地方發現的核糖體。該團隊將這些精子特異性核糖體命名為RibosomeST,以區別于體細胞核糖體,然后從小鼠組織中純化細胞樣本,并進行qPCR分析,以確認RibosomeST確實只在生殖細胞中表達,這表明小鼠有自己的配子特異性蛋白質生產工廠。

      最終,研究人員使用冷凍電子顯微鏡確定RibosomeST具有結構上獨特的出口隧道,新形成的多肽鏈通過該隧道并開始折疊成最終形狀。他們在研究中寫道,這可能意味著由這些核糖體制備的蛋白質與其他細胞的核糖體合成的蛋白質具有不同的形狀。

      “我們的研究提供了第一個證據,證明男性生殖細胞特異性核糖體具有不同的功能,并且不可被核心核糖體替代,”Guo說,他補充說,當他們發現結構差異時,這表明他們有了一個新的核糖體,這是令人興奮的。

      為了更好地了解結構差異的重要性,該團隊隨后創造了RibosomeST敲除小鼠。在雄性中,核心核糖體無法彌補這一缺陷,因此,當敲除基因的雄性與野生型雌性配對時,與全野生型配對相比,生育率(由活產數量定義)大幅下降。除了生育能力的測量外,Guo解釋說,研究小組對雄性小鼠進行了幾項測量,觀察到精子數量和運動性降低,以及“睪丸尺寸變小,睪丸/體重比降低,異常精子頭尾比例增加”,這可以解釋動物生育能力下降的原因。研究小組還對雌性基因敲除小鼠進行了測試,“發現它們的生育能力和產仔數量都很正常,”Guo寫道。

      在小鼠細胞系上的進一步實驗表明,核糖體是唯一能夠正確折疊精子發生所必需的蛋白質的核糖體,而在缺乏核糖體的敲除小鼠中,相同的蛋白質在被其他核糖體折疊時的穩定性要低得多。

      “這是一件大事,”分子生物學家Vassie Ware評價,她在里海大學研究核糖體,但沒有參與這篇新論文,并補充說,據她所知,以前從來沒有一個專門用于精子發生的核糖體被描述到這種程度!斑@是一件漂亮的作品。它為專門的核糖體不僅存在,而且在細胞過程中具有重要功能的假設提供了重要的分量!

      Webster說:“在這一點上,我們應該期待精子帶來意想不到的結果。精子與其他任何細胞類型都截然不同。它們在身體之間轉移,它們有頭和尾,除了它們的核載荷之外,它們幾乎沒有貢獻…它們也有專門的核糖體,這并不奇怪!

      Webster說:“真正有趣的是,為什么典型的核糖體核心不是男性生殖細胞的最佳選擇,因為它有獨特的成熟生命周期、漫長的等待期和受精的艱難旅程。從歷史上看,人們認為精子在這段時間里在轉錄和翻譯上受到了很大程度的抑制。這項研究增加了相反的證據,并探索了蛋白質折疊和穩定性的調節可能解釋精子如何存活的可能性!

      然而,她并不完全相信生育率的發現,因為她說,用活產數量作為生育率的代表可能無法捕捉到對女性生殖健康的潛在影響,比如未成熟卵子數量、卵泡數量等的潛在減少。她說,目前還不清楚基因敲除小鼠所生的少量幼崽本身是否表現出任何發育或生育缺陷。

      Webster和Guo說,這項研究是否能帶來對抗男性不育或人類生育能力低下的新方法還有待觀察。雖然兩人都引用了構成RibosomeST的核糖體蛋白RPL39L存在于人類體內的事實,但Webster說,還需要做一些工作來確定人類是否具有類似的構成RibosomeST的睪丸特異性核糖體蛋白濃度。Guo補充說,這項研究背后的團隊目前正在篩查男性不育癥患者的新型核糖體跡象,他說這樣做“可以幫助我們了解它對男性不育癥的貢獻,也可以幫助我們了解精子形成缺陷的病理機制!

      Ware同樣對這項研究對人類健康的意義感到興奮。她寫道:“如果個體的核糖體蛋白質序列存在缺陷,人們會認為這些結果會外推到人類,并影響男性生育能力!彼a充說,事實上,男性不育癥可能——至少在某些情況下——是一種“核糖體病”,這為診斷和未來潛在的“長期治療”開辟了新的機會。


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