1. 阿爾茨海默病為何“偏愛”女性?也許與補體C3有關

      【字體: 時間:2022年12月16日 來源:Scripps Research Institute

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        斯克里普斯研究所和麻省理工學院的科學家們發現了一條有關阿爾茨海默病的新線索——這條線索也許可以解釋為什么女性患這種疾病的風險更高。

        

      斯克里普斯研究所和麻省理工學院的科學家們發現了一條有關阿爾茨海默病的新線索——這條線索也許可以解釋為什么女性患這種疾病的風險更高。

      研究人員在《Science Advances》雜志上發文稱,與男性相比,死于阿爾茨海默病的女性大腦中存在更高水平的有害蛋白,也就是經過化學修飾的補體C3。他們還表明,雌激素通?梢苑乐惯@種補體C3的產生,但雌激素在更年期會急劇下降。

      共同通訊作者、斯克里普斯研究所分子醫學系的教授Stuart Lipton稱:“我們的新發現表明,補體系統中個別組分的化學修飾會導致阿爾茨海默病,并在部分程度上解釋了,為什么這種疾病主要影響女性!边@項研究是與麻省理工學院Steven Tannenbaum教授領導的團隊合作開展的。

      阿爾茨海默。ˋD)是最常見的癡呆癥形式,通常影響65歲以上的人。隨著時間的推移,腦部問題會變得越來越嚴重。目前還沒有任何治療方法可以阻止疾病的發展,更不用說逆轉它了。這也反映了一個事實,科學家從未完全了解阿爾茨海默病是如何發展的。他們也不清楚為什么女性患者占了近三分之二。

      Lipton教授領導的團隊研究了可能導致神經退行性疾病的各種生化和分子事件,包括補體C3的修飾,這一過程被稱為蛋白質S-亞硝基化。Lipton及其同事之前發現了這種化學反應,它指的是一氧化氮(NO)相關分子與特定氨基酸上的硫原子(S)緊密結合,形成修飾的“SNO蛋白”。

      經過小分子(如NO)修飾的蛋白質在細胞中很常見,通常會使目標蛋白的功能激活或失活。由于技術上的原因,S-亞硝基化比其他蛋白質修飾更難研究,但Lipton懷疑這些蛋白質的“SNO風暴”可能是阿爾茨海默病及其他神經退行性疾病的關鍵原因。

      在這項新研究中,研究人員采用新方法來檢測S-亞硝基化,以此來定量40個尸檢人腦樣本中的蛋白質。一半樣本來自阿爾茨海默病患者,另一半來自非阿爾茨海默病患者,每組的男性和女性平均分配。

      在這些樣本中,研究人員發現了1449種經S-亞硝基化修飾的蛋白質。在最常用這種方式修飾的蛋白質中,有幾種與阿爾茨海默病有關,包括補體C3。值得注意的是,與男性相比,女性患者大腦中的S-亞硝基化C3(SNO-C3)水平要高出6倍多。

      補體系統是人類免疫系統中進化較早的一部分。它由包括C3在內的一系列蛋白質組成,這些蛋白質可以相互激活并引發炎癥,這被稱為“補體級聯反應”。30多年前,科學家們就已經知道,與正常的大腦相比,阿爾茨海默病患者的大腦中有更高水平的補體蛋白和其他炎癥標志物。

      最近的研究表明,補體蛋白可以觸發小膠質細胞去破壞突觸,也就是神經元相互發送信號的連接點。許多研究人員懷疑,這種破壞突觸的機制至少在一定程度上引發了阿爾茨海默病,而突觸的喪失已被證明是阿爾茨海默病大腦認知能力下降的重要相關因素。

      那么,為什么SNO-C3在患有阿爾茨海默癥的女性大腦中更常見?長期以來,有證據表明,雌激素在某些情況下可以起到保護大腦的作用;因此,研究人員假設,雌激素可保護女性的大腦不受C3 S-亞硝基化的影響——當雌激素水平在更年期急劇下降時,這種保護作用就失去了。

      在人工培養的腦細胞上開展的實驗也支持了這一假設,結果顯示SNO-C3隨著雌激素水平的下降而增加,這是由于腦細胞中產生NO的酶被激活。SNO-C3的增加激活了小膠質細胞對突觸的破壞。

      “為什么女性更容易患阿爾茨海默病,這一直是個謎,但我認為我們的研究結果代表了這個謎題中的重要部分,從機制上解釋了女性隨著年齡增長而更容易患病的原因,” Lipton說。

      研究人員計劃使用去除SNO修飾的化合物來開展進一步的實驗,看看它們是否能夠減少阿爾茨海默病動物模型的病理癥狀,并最終改善人類的癥狀。

      原文檢索

      Mechanistic insight into female predominance in Alzheimer’s disease based on aberrant protein S-nitrosylation of C3


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