1. Science Advances新發現可以解釋為什么女性更容易患老年癡呆癥

      【字體: 時間:2022年12月16日 來源:Science Advances

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        斯克里普斯研究中心和麻省理工學院的科學家發現,與男性相比,阿爾茨海默氏癥患者的大腦中,一種損傷大腦連接的改良免疫蛋白更常見。

        
         

      SNO Graphic    

      圖片:在絕經后婦女中,雌激素的耗盡導致大腦中一氧化氮(NO)的過度升高,從而產生s -亞硝基化補體因子C3 (SNO-C3)。SNO-C3觸發激活的小膠質細胞(大腦中的先天免疫細胞)吞噬(或“吃掉”)神經元突觸——大腦中神經細胞之間介導信號傳遞的連接。這種異常的化學生物過程導致突觸喪失,導致阿爾茨海默病的認知能力下降。    

      資料來源:斯克里普斯研究所

      斯克里普斯研究所和麻省理工學院(MIT)的科學家們發現了阿爾茨海默病的分子原因的線索——這條線索也可以解釋為什么女性患這種疾病的風險更高。

      研究人員發現,與死于阿爾茨海默病的男性相比,死于阿爾茨海默病的女性大腦中存在一種特別有害的、經過化學修飾的炎癥免疫蛋白補體C3,其含量要高得多。他們還表明,雌激素——在絕經期產量下降——通?梢苑乐惯@種形式的補體C3的產生。

      “我們的新發現表明,補體系統的一個組成部分的化學修飾有助于導致阿爾茨海默病,并可能解釋,至少在部分上,為什么這種疾病主要影響女性”。

      阿爾茨海默氏癥是隨著年齡增長而發生的最常見的癡呆癥,目前僅在美國就有大約600萬人患有此病。它總是致命的,通常在發病后的十年內,目前還沒有批準的治療方法可以阻止疾病的發展,更不用說逆轉它了。治療方法的缺陷反映了一個事實,即科學家從未完全了解阿爾茨海默病是如何發展的?茖W家們也不完全清楚為什么女性占了近三分之二的病例。

      這一實驗室研究可能導致神經退行性疾病的生化和分子事件,包括形成一種改良型補體c3的化學反應——一種稱為蛋白質s -亞硝基化的過程。Lipton和他的同事們之前發現了這種化學反應,當一種一氧化氮(NO)相關分子與一種特定蛋白質氨基酸構建塊上的硫原子(S)緊密結合,形成一種改良的“sno蛋白”時,就會發生這種化學反應。由小原子簇(如NO)修飾的蛋白質在細胞中很常見,通常會激活或失效靶蛋白的功能。由于技術原因,s -亞硝基化比其他蛋白質修飾更難研究,但Lipton懷疑這些蛋白質的“sno風暴”可能是阿爾茨海默氏癥和其他神經退行性疾病的關鍵因素。

      在這項新研究中,研究人員使用了檢測s -亞硝基化的新方法來量化40個死后人腦中修飾的蛋白質。一半的大腦來自于死于阿爾茨海默氏癥的人,另一半來自于沒有死于阿爾茨海默氏癥的人——每組男性和女性平均分配。

      在這些大腦中,科學家們發現了1449種被s -亞硝基化的不同蛋白質。在最常以這種方式修飾的蛋白質中,有幾種已經與阿爾茨海默病有關,包括補體C3。引人注目的是,與男性相比,女性阿爾茨海默病患者大腦中s -亞硝基化C3 (SNO-C3)的水平高出6倍多。

      補體系統是人類免疫系統中進化較早的部分。它由包括C3在內的一系列蛋白質組成,這些蛋白質可以相互激活,從而引發炎癥,這被稱為“補體級聯”。30多年前,科學家們就已經知道,與神經正常的大腦相比,阿爾茨海默氏癥的大腦具有更高水平的補體蛋白和其他炎癥標志物。最近的研究特別表明,補體蛋白可以觸發被稱為小膠質細胞的常駐大腦免疫細胞破壞突觸——神經元之間傳遞信號的連接點。許多研究人員現在懷疑,這種破壞突觸的機制至少在一定程度上是阿爾茨海默病過程的基礎,而突觸的喪失已被證明是阿爾茨海默病大腦認知能力下降的重要相關因素。

      為什么SNO-C3在患有阿爾茨海默癥的女性大腦中更常見?長期以來,有證據表明,女性荷爾蒙雌激素在某些情況下可以起到保護大腦的作用;因此,研究人員假設雌激素可以特別保護女性的大腦免受C3 s -亞硝基化的影響——當雌激素水平隨著絕經期急劇下降時,這種保護就失去了。用人工培養的人腦細胞進行的實驗支持了這一假設,結果顯示SNO-C3隨著雌激素(β-雌二醇)水平的下降而增加,這是由于腦細胞中產生NO的一種酶的激活。SNO-C3的增加激活了突觸的小膠質細胞破壞。

      Lipton說:“為什么女性更容易患阿爾茨海默氏癥一直是個謎,但我認為我們的研究結果代表了這個謎題的重要部分,從機械上解釋了女性隨著年齡增長而更易患病的原因!

      他和他的同事們現在希望用去亞硝基化化合物(去除SNO修飾)進行進一步的實驗,看看它們是否能減少阿爾茨海默氏癥動物模型的病理,并最終減少人類的病理。

      文章標題

      Mechanistic insight into female predominance in Alzheimer's disease based on aberrant protein S-nitrosylation of C3

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