1. 糖皮質激素受體非凡的可塑性!

      【字體: 時間:2022年12月16日 來源:Nucleic Acids Research

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        糖皮質激素(如可的松)是使用最廣泛的抗炎藥物之一,被用于治療哮喘、牛皮癬、器官移植甚至COVID-19。關于其藥理作用,糖皮質激素受體(GR)的活性是至關重要的。GR是一種轉錄因子,在人體生理中調節重要過程。然而,這種核受體(制藥工業中最重要的治療靶標之一)的詳細三維結構對科學界來說仍然是一個謎。

        
         

      Discovering the extraordinary plasticity of the glucocorticoid receptor    

      圖片:該團隊的研究揭示了糖皮質激素受體的巨大可塑性,它能夠形成二聚體、四聚體以及與其他蛋白質的復合物。    

      資料來源:巴塞羅那大學

      糖皮質激素(如可的松)是使用最廣泛的抗炎藥物之一,被用于治療哮喘、牛皮癬、器官移植甚至COVID-19。關于其藥理作用,糖皮質激素受體(GR)的活性是至關重要的。GR是一種轉錄因子,在人體生理中調節重要過程。然而,這種核受體(制藥工業中最重要的治療靶標之一)的詳細三維結構對科學界來說仍然是一個謎。

      現在,發表在《核酸研究》雜志上的一項研究首次揭示了GR是一種具有高度可塑性的蛋白質,具有高度多用途的結構:它的單體(組成分子)能夠以不同的方式自組裝,與細胞核中的其他蛋白質形成二聚體、四聚體和復合物,以控制眾多基因的表達。

      GR及其分子自組裝過程(寡聚化)之前未知的結構和功能多功能性的發現將有助于設計對受體的特定構象更具選擇性的藥物,以及更低的毒性,以避免經典皮質類固醇在患者身上產生的嚴重副作用。

      避免糖皮質激素的副作用    

      GR的三維結構對其生理活性至關重要,但在科學文獻中一直受到質疑。GR配體結合域(GR- lbd)的第一個結構于2002年發表在該雜志上細胞. 根據這個模型,兩個GR-LBD分子結合形成一個二聚體,其構象在核受體中從未被描述過。

      這些發現開啟了一場關于紅細胞構象及其在細胞中的寡聚狀態的科學辯論,這場辯論至今仍在進行。由于制藥公司一直熱衷于開發對抗GR的藥物,因此后續的大多數結構研究都集中在GR- lbd與治療性化合物的相互作用上。結果,忽略了對RBC寡聚狀態的分析,產生了大量的結構數據,這些數據仍然沒有被詳細檢查。

      對糖皮質激素無副作用作用的研究完全基于GR二聚態的這個部分模型。傳統上,GR一旦被皮質類固醇激活,被認為具有在細胞中執行不同功能的能力,這取決于它的寡聚狀態:作為單體,它可以抑制促炎基因,而作為二聚體,它可以誘導抗炎基因的表達。

      當位于貝塞斯達的NIH團隊表明GR也可以作為四聚體(四個GR分子連接在一起,可能是二聚體中的二聚體)并具有生理活性時,這一理論受到了挑戰,而受體的單體形式沒有調節任何功能。

      然而,已知的GR結構信息并不能解釋受體如何在細胞水平上形成這些四聚體!拔覀兊墓ぷ鞣治隽薌R-LBD的寡聚潛力,并展示了這種受體如何形成多達20種不同的二聚體。結果表明,當受體與DNA結合時,其中一些二聚體可以結合形成功能性四聚體”,生物學院生物化學和分子生物醫學系的Eva Estébanez說。

      該研究還發現了對皮質類固醇無反應的患者(Chrousos綜合征或糖皮質激素抵抗綜合征)中描述的GR突變體的無功能六聚體形式。Estébanez說:“因此,我們的研究首次將GR(或任何其他核受體)的非功能性低聚物的形成與一種罕見的糖皮質激素耐藥內分泌疾病聯系起來!

      其他核受體中未知的結構可塑性  

      為了獲得結果,該團隊應用了廣泛的技術,從同步輻射x射線晶體學(ALBA-CELLS)到被稱為“數量和亮度”的方法,這是一種領先的顯微鏡技術,可以可視化活細胞中rbc的寡聚狀態。

      這項研究讓研究人員從結構的角度解釋了GR二聚體和四聚體是如何形成的,以及配體結合域是如何成為這些多重構象的關鍵。對GR可用的所有結構數據的分析,以及UB-IBUB小組解決的新結構,使他們能夠確定在其他核受體中從未見過的結構可塑性。

      研究人員Alba Jiménez說:“這種多功能性允許RBC形成具有不同構象的二聚體,在一定程度上,這取決于與受體結合的配體類型,這可以解釋RBC形成四聚體的能力!

      專家Andrea Alegre說:“我們的結果加強了顯示受體與DNA結合時形成活性四聚體的數據,并鞏固了GR在轉錄調節中的作用機制更加復雜和多功能的假設!

      這種多學科方法使從蛋白質結構得到的觀察結果轉移到發生在細胞水平的過程成為可能,這是一項科學進步,對人類生理學和與某些疾病的斗爭具有重要意義。

      文章標題

      The multivalency of the glucocorticoid receptor ligand-binding domain explains its manifold physiological activities

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