1. PNAS:一種化合物可以逆轉小鼠腸道炎癥

      【字體: 時間:2022年12月16日 來源:Salk Institute

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        一種新藥就像腸道里的主復位開關。這種化合物被稱為FexD,此前已被發現可以降低膽固醇、燃燒脂肪,并預防小鼠的結直腸癌,F在,研究小組報告說,FexD還可以預防和逆轉炎癥性腸病小鼠模型中的腸道炎癥。

        

      索爾克研究所的研究人員開發的一種藥物就像腸道中的主復位開關。這種化合物被稱為FexD,此前已被發現可以降低膽固醇、燃燒脂肪,并預防小鼠的結直腸癌,F在,該團隊在2022年12月12日的《美國國家科學院院刊》上報告稱,FexD還可以預防和逆轉炎癥性腸病小鼠模型中的腸道炎癥。

      “索爾克開發的藥物FexD提供了一種恢復消化系統平衡和治療目前非常難以控制的炎癥性疾病的新方法,”資深作者和索爾克教授羅納德·埃文斯說,他是索爾克基因表達實驗室主任和分子與發育生物學March of Dimes主席。

      炎癥性腸病(IBD),包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎,其特征是腸道中免疫細胞和稱為細胞因子的炎癥信號分子過量,F有的治療方法大多是通過抑制整個免疫系統或針對單個細胞因子來起作用,只對一些患者有效,并且有很多副作用。

      二十多年來,埃文斯的實驗室一直在研究法尼索X受體(FXR),這是一種主要的調節蛋白,它能感知輸送到消化系統的膽汁酸,幫助消化食物和吸收營養物質。當FXR在用餐開始時檢測到膽汁酸的變化時,它會通過啟動和關閉與消化、血糖和脂肪代謝相關的數十個細胞程序,讓身體為食物的大量攝入做好準備。

      2015年,埃文斯和他的同事開發了一種名為fexaramine的藥丸,可以激活腸道中的FXR。他們最初證明,這種藥片可以阻止小鼠體重增加并控制血糖。2019年,他們發現FexD (fexaramine的更新版本)也能預防腸道干細胞的癌癥相關變化。他們的研究表明FXR也在調節炎癥中發揮作用。

      “每次你吃東西時,你的腸道細胞都會遇到新的分子,從而在腸道中引起少量炎癥。FXR確保炎癥在正常喂養期間得到控制,”這篇新論文的共同通訊作者、高級科學家邁克爾·唐斯說。

      在這項新研究中,埃文斯的研究小組發現,激活FXR可用于緩解炎癥驅動疾病的癥狀。當研究人員每天給患有IBD的小鼠口服FexD時,無論是在腸道炎癥發作之前還是之后,這種藥物都能預防或治療炎癥。通過激活FXR, FexD減少了一類被稱為先天淋巴樣細胞的高度炎癥性免疫細胞的浸潤。反過來,已經涉及IBD的細胞因子水平下降到健康小鼠的正常水平。

      該研究的合著者、高級研究科學家安妮特·阿特金斯說:“當我們激活FXR時,我們恢復了腸道中適當的信號通路,使事物恢復到穩態水平!

      由于FXR的作用更像是一個重置按鈕,而不是免疫系統的關閉開關,細胞因子并沒有完全被FexD阻斷。這意味著在服用一劑FexD后,免疫系統繼續以正常的方式運行。這種化合物仍然必須經過優化,才能用于人類,并在臨床試驗中進行測試,但研究人員表示,他們的發現為腸道健康和炎癥之間的復雜聯系提供了重要信息,最終可能導致IBD的治療。

      “在IBD患者中,我們的策略可能非常有效地預防發作,并作為一種長期維持藥物,”第一作者Ting Fu說,他以前是Salk的博士后,現在是威斯康星大學麥迪遜分校的助理教授。

      這項工作得到了美國國立衛生研究院(DK057978, HL105278和HL088093),美國國家癌癥研究所(CA014195),澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會(贈款1087297),Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金(2017pgmed001)的部分支持,SWCRF研究員獎,休伊特醫學基金會獎學金,索爾克校友獎學金,克羅恩病和結腸炎基金會(CCFA)訪問IBD研究獎學金,英國盧斯加頓基金會胰腺癌夢之隊研究基金(SU2C-AACR-DT-20-16),霍華德休斯醫學研究所,NOMIS基金會和國家環境健康科學研究所(P42ES010337)。

      Journal Reference:

      1. Ting Fu et al. FXR mediates ILC-intrinsic responses to intestinal inflammation. PNAS, 2022 DOI: 10.1073/pnas.2213041119

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