由嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2) 引起的2019冠狀病毒病(COVID-19) 造成了前所未有的公共衛生危機，目前迫切需要深入了解COVID-19的發病機制并找到有效的治療方案。

12月25日，北京大學基礎醫學院系統生物醫學研究所游富平團隊與合作者在Cell Host & Microbe發表了題為“Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19”的研究。該研究發現S100A8/A9-TLR-4信號通路在SARS-CoV-2形成致命感染過程中發揮了重要功能，抑制其相關信號的活化能夠有效阻止病毒的感染。

已有研究表明，SARS-CoV-2感染過程中天然免疫很可能處于一種失調紊亂的狀態。該研究通過對SARS-CoV-2感染早期恒河猴以及hACE2轉基因小鼠的肺部組織進行轉錄組高通量測序，發現SARS-CoV-2感染早期經典的抗病毒免疫反應低下，而抗細菌相關免疫學事件顯著激活。在感染的第5天左右中性粒細胞異常趨化，鈣防衛蛋白S100A8急劇升高。

進一步通過細胞流式技術對SARS-CoV-2感染小鼠體內的中性粒細胞進行了分析，研究者意外地發現SARS-CoV-2感染后小鼠肺部組織中的中性粒細胞發生了異常改變。在未感染SARS-CoV-2的小鼠中，中性粒細胞顯示為CD45+CD11b+Ly6Ghigh，而感染SARS-CoV-2后小鼠肺部的中性粒細胞顯示為CD45+CD11b+Ly6Gvariable，表現出未成熟的特征。同時，外周血與骨髓中的中性粒細胞也出現了這種異常改變。這很有可能是導致機體抗病毒天然免疫紊亂以及組織損傷的重要原因。

同時，研究者還利用Paquinimod抑制感染 SARS-CoV-2的小鼠體內S100A8/S100A9與TLR-4的結合，結果發現感染小鼠的生存狀態得到了明顯改善，中性粒細胞的異常被有效抑制，小鼠肺部的病毒載量也顯著降低。

此外，研究者還發現TLR-4信號的抑制劑Resatorvid也能夠顯著改善SARS-CoV-2感染小鼠的生存狀態。這些表明TLR-4信號在SARS-CoV-2感染導致的天然免疫異常中發揮了重要作用，抑制TLR-4信號或許能夠成為臨床中阻斷SARS-CoV-2重癥感染的有效手段。

綜上所述，該研究揭示了S100A8/A9-TLR4信號在SARS-CoV-2感染過程中的重要作用，其過度激活會導致異常的未成熟中性粒細胞激增，抗病毒天然免疫失衡。同時，研究還在動物感染模型中驗證了相關的藥物治療靶點，為抗擊新冠疫情、治療COVID-19提供了理論基礎。

據悉，北京大學系統生物醫學研究所游富平研究員、中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員和中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川研究員為共同通訊作者。北京大學系統生物醫學研究所博士后郭琦瑞、博士研究生趙英池，中國科學院生物物理研究所博士后李俊鴻，中國醫學科學院醫學實驗動物研究所劉江寧和楊秀紅研究員為共同第一作者。此外，該研究相關成果“S100A8/A9二聚體活性抑制劑在防治或診斷冠狀病毒感染中的用途”也已獲得國家專利授權。

原文標題：

Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(20)30679-X.