6月26日，Intellia和Regeneron聯合宣布，兩家公司開發的體內CRISPR-Cas9基因組編輯療法NTLA-2001治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變(ATTR)I期臨床研究獲得積極中期數據。中期結果顯示，第28天，0.1 mg/kg劑量組血清TTR蛋白水平較基線平均降低了52%，而0.3 mg/kg劑量組-血清TTR蛋白水平降低了87%。這是首個支持人體體內CRISPR基因組編輯的安全性和有效性臨床試驗數據。該研究中期數據已在2021年周圍神經學會(PNS)年會上公布，并發表在《新英格蘭醫學雜志》上。

甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性或ATTR淀粉樣變是一種罕見的進展性、致命性疾病。遺傳性ATTR (ATTRv)淀粉樣變是指患兒出生時TTR基因發生突變，導致肝臟產生結構異常的轉甲狀腺素(TTR)蛋白，并發生錯誤折疊。這些受損蛋白質在體內形成淀粉樣蛋白，造成心臟、神經和消化系統等多種組織嚴重并發癥。ATTRv淀粉樣變主要表現為多發性神經病變(ATTRv- pn)，可導致神經損傷，或心肌病(ATTRv- cm)，可導致心力衰竭。

目前治療ATTR淀粉樣變的策略包括穩定TTR四聚體形式(diflunisal或tafamidis)或通過降解TTR信使RNA (mRNA)抑制TTR蛋白合成(inotersen或patisiran)來減少淀粉樣蛋白的生成。這些療法可以緩解癥狀、改善功能并延長壽命，但需長期服藥，因此受到限制。對于patisiran，長期治療導致糖皮質激素和抗組胺藥物的持續使用，并且接受TRR穩定劑的患者會發生疾病進展。Inotersen伴有嚴重的副作用，包括腎小球腎炎和血小板減少；而使用聚集的規則間隔短回文重復序列和相關的Cas9內切酶(CRISPR-Cas9)系統來實現體內基因編輯成為潛在的替代mRNA靶向基因沉默新的方法。

2012年，Intellia創始人之一Jennifer Doudna領導的研究團隊開發了CRISPR/Cas9基因組編輯工具，因此而獲得了2020年諾貝爾化學獎。CRISPR/Cas9基因編輯可以對患者的染色體進行永久性、精確的改變，并修復潛在的基因突變，而更傳統的基因治療通常是將一個基因非永久性復制入患者細胞。CRISPR/Cas9的這些特性與其他基因治療和昂貴的早期基因組編輯技術(如鋅指核酸酶和轉錄激活因子樣效應物核酸酶)相比，具有顯著的治療優勢。

NTLA-2001是一種新型基于體內基因編輯的CRISPR-Cas9療法，由一種具有肝靶向性的專屬脂質納米顆粒(LNP)遞送系統組成，攜帶靶向人TTR的單一引導RNA (sgRNA)和化膿性鏈球菌Cas9 mRNA序列。旨在通過靜脈輸注，沉默肝細胞中的TTR，單次給藥后減少野生型和突變型TTR的生成。

此次公布的中期數據包含目前在英國和新西蘭進行的I期試驗中兩個單次劑量遞增隊列中6名ATTRv-PN患者，3例患者接受0.1 mg/kg 單劑NTLA-2001治療，3例接受0.3 mg/kg單劑NTLA-2001。NTLA-2001可使患者血清TTR呈劑量依賴性降低，第28天測定結果顯示，0.1 mg/kg劑量組3例患者血清TTR平均降低52%，0.3 mg/kg劑量組3例患者平均降低87%，其中1例患者降低96%。相比之下，ATTRv-PN標準護理患者需接受長期治療，通常TTR可降低約80%。

兩個劑量組納入中期分析的6例患者對NTLA-2001耐受性普遍良好，至28天未出現嚴重不良事件，實驗室檢查未見肝臟或凝血功能異常。

鑒于NTLA-2001目前為止的安全性和耐受性，NTLA-2001的劑量遞增研究正在進行中，以確定更高劑量能否使致病蛋白水平進一步降低，從而可能產生更有意義的臨床效益。截至目前評估NTLA-2001劑量水平為1 mg/kg的第3個隊列研究正在積極推進。

在確定了該研究劑量遞增部分推薦劑量后，Intellia預計將在今年晚些時候開展I期試驗的第2部分——單劑量擴展隊列研究。在完成I期試驗后，該公司計劃開展針對ATTR淀粉樣變多發性神經病和心肌病的關鍵研究。

“首個臨床數據表明，只需靜脈注射一次CRISPR，我們便可以通過精確編輯體內靶細胞治療遺傳性疾病。 試驗的中期結果支持了我們的信念，即單劑NTLA-2001具有終止和逆轉ATTR毀滅性并發癥的潛力�！� Intellia 總裁兼首席執行官John Leonard博士說，“通過NTLA-2001，我們克服了CRISPR/Cas9靶向轉運至肝臟的挑戰，也開啟了用我們的模塊化平臺治療一系列其他遺傳疾病的大門，我們計劃迅速推進和擴充我們的管線。這些數據使我們相信，我們正在真正開啟醫學的新時代。

原文標題：

CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis