目前新冠肺炎（COVID-19）疫情態勢依舊嚴峻，民眾強烈期盼特效藥或者疫苗能夠早日問世。2020年9月11日，高福院士團隊在國際權威學術期刊The EMBO Journal上在線發表了題為“Structures of the SARS-CoV-2 nucleocapsid and their perspectives for drug design”（新冠病毒N蛋白結構及藥物設計展望）的文章，揭示了新冠病毒N蛋白這一重要檢測靶點和藥物靶點的結構特征，為特異性靶向N蛋白的免疫快速診斷方法及抑制劑的開發提供了理論依據。

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科，為不分節段的單股正鏈RNA病毒。它編碼兩個大的重疊開放閱讀框（ORF1a和ORF1b），4種結構蛋白（S、E、M和N蛋白），以及9種輔助蛋白。其中，N蛋白是病毒粒子的核心成分，它與病毒基因組RNA結合，將RNA包裝成核糖核蛋白（RNP）復合體。除了組裝外，N蛋白還在病毒mRNA轉錄和復制中發揮重要作用，并參與免疫調節。有研究報道N蛋白可以與雙鏈RNA結合而具有RNAi抑制活性，可以對抗宿主RNAi介導的抗病毒反應，同時，N蛋白還可誘導感染后的體液和細胞免疫應答，使其成為早期快速診斷和疫苗研發的關鍵靶標。

SARS-CoV-2 N蛋白全長419個氨基酸，由N端結構域（NTD）和C端結構域（CTD）以及連接兩個結構域及其兩側的三段無規則柔性區（IDR）構成。該文章中，研究人員解析了NTD和CTD蛋白分別為1.8 ？和1.5 ？的高分辨率晶體結構。其中NTD為單體，而CTD形成同源二聚體，NTD和CTD都含有較為保守的結合RNA的正電荷分布區域。與其它感染人的冠狀病毒N蛋白結構比較，發現盡管整體結構相似性很高，但仍有其特殊性，如有些區域呈現不同的表面電荷分布規律，推測這些差異可能會影響其與RNA的結合效率�？乖�性的差異也為開發特異性的靶向N蛋白的免疫快速診斷方法提供了理論依據。

開發針對冠狀病毒N蛋白的小分子抑制劑，目前主要有兩個策略，一是靶向NTD的RNA結合位點，通過阻斷N蛋白與RNA的結合從而抑制病毒組裝；二是阻斷N蛋白寡聚進而抑制RNP形成，或誘導N蛋白異常聚集從而干擾其正常組裝�；�于這兩種策略，已有報道開發出有效抑制其它感染人冠狀病毒如HCoV OC43及MERS-CoV的抗病毒小分子抑制劑，如PJ34和5‐芐氧基蘆竹堿（5-benzyloxygramine，P3）。本項研究中，通過比較分析，發現小分子與其N蛋白的相互作用位點在SARS-CoV-2 N蛋白的相應位點也相對保守，暗示小分子可能對SARS-CoV-2依舊有效，表明進一步優化開發廣譜性抑制劑前景可期，該研究也為抗新冠病毒藥物的設計和優化提供了結構基礎。

高福院士和中國科學院北京生命科學研究院宋豪博士為文章的共同通訊作者，廣西大學和中國科學院微生物研究所聯合培養博士生彭亞為文章的第一作者。中國科學院大學本科生雷雨晴和索朗多吉參與了該研究。本項目得到中國科學院微生物研究所齊建勛研究員和廣西大學羅廷榮教授的大力支持。該研究得到國家重點研發計劃、國家科技重大專項、國家自然科學基金及中國科學院“青年創新促進會”人才專項等項目的資助。

原文標題：

Structures of the SARS-CoV-2 nucleocapsid and their perspectives for drug design

https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2020105938