冠狀病毒表面的刺突（S）蛋白呈三聚體構象，負責結合宿主細胞受體，介導病毒的入侵，因此S蛋白是冠狀病毒主要的保護性免疫原。S蛋白上有一段受體結合區（RBD）直接負責與宿主受體的對接，是冠狀病毒一個十分有吸引力的疫苗靶點。它激發中和抗體的產生，阻斷病毒與受體的結合，實現免疫聚焦，且有望避免冠狀病毒免疫潛在的抗體依賴增強風險。然而，由于RBD分子量小，免疫原性有限，以之設計的疫苗誘導機體產生中和抗體的能力較弱。

高福、嚴景華、秦川、戴連攀作為共同通訊作者在國際頂尖學術期刊Cell雜志上以提前公開的形式發表了題為A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS的論文，針對包括中東呼吸綜合征（MERS）、2019冠狀病毒�。–OVID-19）以及重癥急性呼吸綜合征（SARS）在內的β冠狀病毒感染性疾病開發出了通用的疫苗策略。

高福團隊早在幾年前就開始布局MERS冠狀病毒疫苗的研發。在此項研究中，研究團隊為了克服這種免疫原性限制，構建了MERS冠狀病毒 RBD二聚體抗原。他們發現這種通過二硫鍵連接的RBD二聚體與傳統的單體形式相比，能誘導產生更高的中和抗體，并保護小鼠抵御MERS冠狀病毒的感染，緩解肺病理損傷。緊接著，X光晶體結構解析揭示出MERS冠狀病毒RBD二聚體完全暴露雙受體結合的基序，這也是中和抗體的主要靶標。為了獲得更加穩定、均一的二聚體抗原，研究團隊基于結構進一步優化了二聚體蛋白設計，獲得了一種串聯重復的RBD單鏈二聚體（RBD-sc-dimer）。這種串聯重復單鏈二聚體表達形式均一，不含有外源序列，較之前版本的二硫鍵連接的RBD二聚體疫苗效力得到維持甚至提高。

更重要的是，基于這種設計策略在MERS疫苗中取得的成功，研究團隊進一步拓展了其在其它β冠狀病毒疫苗研發中的應用，設計了針對COVID-19病毒和SARS冠狀病毒的疫苗。同樣地，中和抗體滴度較傳統的單體形式提高了約10-100倍。這預示著這種RBD二聚體設計策略具有普遍性，將可普遍應用于其他β冠狀病毒疫苗的開發，應對未來可能的新發突發冠狀病毒威脅。值得關注的是，這種策略設計的抗原在穩定細胞系中能獲得很高的表達（g/L水平），具有極大的生產放大潛能，可滿足全球對疫苗的巨大需求，可及性強。此外，該策略不含有外源序列，適用于臨床應用。

目前，中科院微生物研究所基于這一設計策略并開發了COVID-19重組蛋白疫苗，在hACE2轉基因鼠的攻毒實驗證明具有明顯的保護效果，恒河猴攻毒保護試驗結果顯示，疫苗免疫能誘導產生高水平的中和抗體，顯著降低肺組織病毒載量，減輕病毒感染引起的肺部損傷，具有明顯的保護作用。該疫苗為全新設計，具有自主知識產權，已于2020年6月19日獲批進入臨床試驗，是我國COVID-19疫苗五條技術路線中第一個獲得臨床批件的重組蛋白疫苗。

中國科學院北京生命科學研究院、微生物研究所高福院士、微生物所嚴景華研究員、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川教授及中國科學院北京生命科學研究院戴連攀副研究員作為共同通訊作者，中國科學院北京生命科學研究院副研究員戴連攀、碩士生鄭天依、海南醫學院博士后徐坤、國科大醫學院博士生韓雨璇以及中國醫學科學院醫學實驗動物研究所副研究員許黎黎為本文并列第一作者。本項目得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、國家科技重大專項、中國科學院戰略先導科技專項項目以及中科院青年促進會等經費支持。

原文標題：

A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30812-6