帕金森�。≒arkinson’s diseases, PD）是老年人中常見的一種漸進性神經退行性疾病，65歲以上人群的發病率在2%以上，85歲以上人群的發病率可高達5%，全球發病率僅次于老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, AD）。中國有占全球一半的近300萬的PD患者，且每年新增超過10萬例。PD在臨床上的綜合癥狀主要表現為運動徐緩、靜止性震顫、行動僵化和姿勢步態障礙等運動缺陷，同時還伴隨有抑郁、癡呆、嗅覺障礙和睡眠失調等非運動障礙，嚴重影響老年人的生活質量，給家庭和社會造成嚴重負擔。PD的核心病理特征在于中腦黑質區多巴胺（DA）神經元的特異性死亡，從而引起下游紋狀體區域多巴胺分泌的嚴重缺乏，進而導致以運動障礙為主的多種癥狀。

6月25日，國際著名學術期刊Nature以封面文章的形式重磅推出了題為“ Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons ”的文章，該研究在帕金森病的治療上取得了劃時代的進展，具有非常令人興奮的轉化潛力。西南醫科大學作為合作單位，西南醫科大學心血管醫學研究所的康新江研究員作為第二作者參與了該工作的研究。

目前PD的一線治療方案以藥物療法、手術療法為主，同時新興的干細胞移植治療也在一些國家積極開展臨床試驗。藥物及手術療法只能延緩疾病的進程或改善部分癥狀而不能達到徹底治愈的目的。干細胞治療方案包括胚胎干細胞、誘導多功能干細胞（iPSCs）等面臨整合難、免疫原性和致瘤性等方面的挑戰。通過基因治療的方式在中腦將膠質細胞原位轉化為DA神經元從而彌補DA神經元的缺失成為當前帕金森病治療更為理想和更具前景的方向。

在這一創新理念的驅動下，美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）的付向東教授課題組通過敲除中腦黑質區（SNc）膠質細胞的RNA結合蛋白PTB，成功實現體內原位將膠質細胞轉變為DA神經元，并且充分地驗證了轉分化誘導的DA神經元能夠重建黑質-紋狀體神經通路，紋狀體多巴胺的分泌得到了明顯的改善并有效逆轉了PD小鼠的運動障礙癥狀。

特別是通過高靈敏度的碳纖維電極記錄技術，在組織和活體水平上雙重證明了黑質-紋狀體通路的成功重建及轉化的DA神經元投射到紋狀體區神經末梢的DA釋放能力。本項研究為帕金森氏病的治療提供了富有前景的新思路，具有非常令人興奮的轉化潛力。

總體來說，這項研究利用腺相關病毒shRNA或反義寡核苷酸藥物降低PTB水平，成功地在帕金森病模型小鼠的中腦，將星形膠質細胞轉分化為多巴胺能神經元，并有效地逆轉了小鼠運動障礙的癥狀。無獨有偶，今年4月中國科學院上海神經科學研究所楊輝組在Cell雜志上也發表了相關論文，他們以CRISPR-CasRx系統介導了Ptbp1敲低，分別在小鼠視網膜和大腦紋狀體里將膠質細胞轉變為視神經節細胞和多巴胺能神經元，進一步佐證了“減法”策略在治療神經退行性疾病中的可行性。

原文標題：

Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons

作者簡介：

康新江 研究員，PhD ，碩士生導師，神經分泌與疾病研究實驗室主任。2014年畢業于北京大學，獲得博士學位。中國生物物理學會神經生物物理分會委員。國家自然科學基金青年項目評審專家。從事心臟和大腦神經分泌在生理和病理中的作用等研究。迄今發表SCI論文18篇。 其中多篇刊于Nature（已接收）、PNAS、Nature Communications（2篇）。目前主持國家自然科學基金面上項目兩項，四川省自然科學基金重點項目一項。研究方向：一、神經分泌在神經生理和神經病理中的作用：1.帕金森病的致病機制與治療研究。2.多巴胺分泌調節的分子機制。3.多巴胺和多巴胺系統在精神分裂癥和性偏好形成中的機制研究；二、心臟神經調節機制與心衰的發病機制等。主要通過電生理（膜片鉗記錄、sniffer patch、UV-flash、鈣成像）、電化學（微碳纖電極在細胞/腦片/in vivo水平的實時記錄、微透析-HPLC分析）、生物成像（confocal、TIRF、two photon、電鏡等）、光遺傳、藥物遺傳、行為學實驗及分子生化等實驗室特色技術手段圍繞帕金森病、精神分裂癥等相關神經疾病的發病機理及性偏好形成等核心問題展開深入而系統的研究。